در پژوهشی که نتایج آن در سال ۲۰۲۳ در مجله علمی Advanced Pharmaceutical Bulletin منتشر شد، پژوهشگران با بهره‌گیری از فناوری اسپری فریز درایینگ (Spray Freeze-Drying) موفق به تولید ریزذرات استنشاقی داروی بوسرلین شدند. در این مطالعه، پژوهشگران با بهره‌گیری از فناوری اسپری فریز درایینگ (Spray Freeze-Drying) و استفاده از دستگاه فریزدرایر درساتک در مرحله خشک‌کردن انجمادی، ریزذرات استنشاقی داروی بوسرلین را تولید کردند
بوسرلین چیست و چه کاربردی دارد؟
بوسرلین (Buserelin) یک داروی پپتیدی و آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) است که در درمان بیماری‌هایی مانند سرطان پروستات، آندومتریوز، فیبروم رحم و بلوغ زودرس مرکزی و همچنین در برخی پروتکل‌های درمان ناباروری کاربرد دارد.
این مطالعه چه راهکاری ارائه می‌دهد؟
یکی از چالش‌های اصلی تولید پودرهای استنشاقی پپتیدی، حساسیت آن‌ها به تنش‌های فرایندی، تجمع ذرات و کاهش پایداری دارو است. این پژوهش با استفاده از فناوری اسپری فریز درایینگ و ترکیب مواد محافظ رافینوز و سیکلودکسترین، راهکاری برای تولید ریزذرات متخلخل با قابلیت پراکندگی مناسب و پایداری بیشتر ارائه می‌دهد.
مراحل انجام پژوهش با فناوری اسپری فریز درایینگ
در این پژوهش، تولید پودر استنشاقی بوسرلین طی چهار مرحله انجام شد:
۱. آماده‌سازی فرمولاسیون: ابتدا محلول‌های آبی حاوی ۴ میلی‌گرم بوسرلین و ۴۰۰ میلی‌گرم رافینوز تهیه شدند. سپس پنج نوع سیکلودکسترین شامل β-CD، HP-β-CD، HBCD، Gamma-CD و SBE-β-CD در دو سطح غلظتی به فرمولاسیون اضافه شدند.
رافینوز با ایجاد پیوندهای هیدروژنی و تشکیل ساختار شیشه‌ای، به محافظت از پپتید هنگام انجماد و خشک‌کردن کمک می‌کند. سیکلودکسترین‌ها نیز با کاهش تجمع مولکولی و تأثیر بر ویژگی‌های سطحی ذرات، می‌توانند پایداری و قابلیت پراکندگی پودر را بهبود دهند.
۲. پاشش و انجماد سریع: محلول‌ها با استفاده از نازل پنوماتیک و دبی ۰٫۶ میلی‌لیتر بر دقیقه، به فضای بالای نیتروژن مایع پاشیده شدند. انجماد سریع قطرات، همراه با تصعید یخ در مرحله بعد، ساختاری متخلخل ایجاد می‌کند. برخلاف اسپری درایینگ که حلال با جریان هوای گرم تبخیر می‌شود، این روش امکان خشک‌کردن در دمای پایین و تولید ذرات کم‌چگال با ویژگی‌های آیرودینامیکی مناسب را فراهم می‌کند.
۳. خشک‌کردن انجمادی: پس از تشکیل قطرات منجمد، مرحله لیوفیلیزاسیون با استفاده از دستگاه فریزدرایر شرکت درساتک انجام شد. خشک‌کردن اولیه در دمای ۵۰- درجه سانتی‌گراد و فشار ۰٫۰۰۵ میلی‌بار به مدت ۲۴ ساعت صورت گرفت. سپس در مرحله خشک‌کردن ثانویه، دما طی ۲۴ ساعت به‌تدریج به ۲۰- درجه سانتی‌گراد افزایش یافت.
۴. جمع‌آوری و ارزیابی محصول: پودرهای خشک‌شده جمع‌آوری شدند و ویژگی‌هایی مانند اندازه ذرات، مورفولوژی، ساختار بلوری، رفتار آیرودینامیکی و پایداری آن‌ها با روش‌های SEM، DSC، XRD، HPLC و آزمون‌های عملکرد استنشاقی بررسی شد.
پارامتر های اعمال شده در فرایند
جدول زیر مهم‌ترین شرایط عملیاتی و مواد مورد استفاده در پژوهش را نشان می‌دهد
|
مقدار یا شرایط |
پارامتر |
| بوسرلین | ماده دارویی |
| ۴ میلی‌گرم | مقدار بوسرلین |
| رافینوز، ۴۰۰ میلی‌گرم | حامل محافظ |
| ۵ نوع | انواع سیکلودکسترین |
| ۰٫۰۵ و ۵ درصد | سطوح غلظتی سیکلودکسترین |
| ۱۰ فرمولاسیون | تعداد فرمولاسیون‌ها |
| نیتروژن مایع | محیط انجماد |
| ۰٫۴ لیتر | حجم نیتروژن مایع |
| ۲ لیتر | حجم ظرف انجماد |
| ۰٫۶ میلی‌لیتر بر دقیقه | دبی پاشش |
| فریزدرایر درساتک | دستگاه خشک‌کن انجمادی |
| ۵۰- درجه سانتی‌گراد | دمای خشک‌کردن اولیه |
| ۰٫۰۰۵ میلی‌بار | فشار خشک‌کردن اولیه |
| ۲۴ ساعت | زمان خشک‌کردن اولیه |
| ۲۰- درجه سانتی‌گراد | دمای نهایی خشک‌کردن ثانویه |
| ۲۴ ساعت | زمان خشک‌کردن ثانویه |
محصول نهایی چه کاربردهایی دارد؟
محصول نهایی این پژوهش، پودر خشک استنشاقی حاوی بوسرلین است که با هدف بررسی امکان دارورسانی ریوی تولید شده است. مهم‌ترین زمینه‌های کاربردی این محصول و فناوری مرتبط عبارت‌اند از:
۱. توسعه سامانه‌های دارورسانی ریوی
ریزازذرات متخلخل تولیدشده می‌توانند بستر مناسبی برای طراحی فرآورده‌های استنشاقی باشند. ویژگی‌هایی مانند چگالی پایین و قابلیت پراکندگی پودر، از عوامل مؤثر بر عملکرد این سامانه‌ها هستند.
۲. پژوهش درباره جایگزین‌های غیرتزریقی داروهای پپتیدی
بسیاری از داروهای پپتیدی به دلیل جذب خوراکی ضعیف، به‌صورت تزریقی استفاده می‌شوند. تولید پودرهای استنشاقی می‌تواند یکی از مسیرهای تحقیقاتی برای توسعه روش‌های تجویز غیرتهاجمی باشد.
۳. بهینه‌سازی فرمولاسیون داروهای حساس
نتایج پژوهش نشان می‌دهد که انتخاب نوع و غلظت مواد جانبی مانند سیکلودکسترین، بر پایداری و رفتار آیرودینامیکی پودر اثرگذار است. این یافته‌ها برای پژوهشگران حوزه فرمولاسیون داروهای پپتیدی و پروتئینی اهمیت دارند.
چرا از تکنیک اسپری فریز درایینگ به‌جای اسپری درایینگ استفاده شد؟
در تولید پودرهای استنشاقی، علاوه بر حفظ پایداری دارو، دستیابی به اندازه، چگالی و ساختار مناسب ذرات اهمیت زیادی دارد.
در روش اسپری درایینگ (Spray Drying)، محلول دارویی به قطرات ریز تبدیل شده و حلال آن در تماس با جریان گاز گرم تبخیر می‌شود. این روش معمولاً فرایندی سریع‌تر و مناسب‌تر برای تولید پیوسته است، اما مواجهه با شرایط حرارتی و تنش‌های ناشی از خشک‌کردن می‌تواند برای برخی داروهای حساس چالش‌برانگیز باشد.
در مقابل، اسپری فریز درایینگ (Spray Freeze-Drying) از انجماد سریع قطرات و سپس تصعید یخ تحت خلأ استفاده می‌کند. این روش با کاهش مواجهه حرارتی و ایجاد ذرات متخلخل و کم‌چگال، برای فرمولاسیون برخی داروهای پپتیدی و پروتئینی مناسب است.
سوالات متداول؛ چالش‌های توسعه پودر استنشاقی بوسرلین
۱. آیا فرمولاسیون بهینه‌شده بوسرلین در مقیاس آزمایشگاهی، مستقیماً قابلیت تولید صنعتی دارد؟
خیر، نتایج آزمایشگاهی به‌تنهایی برای صنعتی‌سازی کافی نیستند. افزایش مقیاس نیازمند بررسی تکرارپذیری اندازه ذرات، یکنواختی انجماد، انتقال حرارت و جرم، ظرفیت خشک‌کردن و حفظ کیفیت محصول در بچ‌های بزرگ‌تر است. پژوهش حاضر افزایش مقیاس صنعتی را ارزیابی نکرده است.
۲. چه عواملی پس از تولید می‌توانند کیفیت و عملکرد پودر استنشاقی بوسرلین را کاهش دهند؟
جذب رطوبت، تغییر ساختار آمورف، تجمع ذرات و شرایط نامناسب بسته‌بندی یا نگهداری می‌توانند بر پایداری و قابلیت پراکندگی پودر تأثیر بگذارند. بنابراین، کنترل رطوبت و انتخاب بسته‌بندی محافظ برای حفظ کیفیت محصول ضروری است.
۳. آیا عملکرد مطلوب آیرودینامیکی پودر، به معنای جذب مؤثر بوسرلین در بدن است؟
خیر. مقدار بالای کسر ذرات ریز (FPF) نشان‌دهنده عملکرد مناسب پودر در آزمون آزمایشگاهی است، اما جذب دارو به عواملی مانند رسوب ریوی، عبور از سد اپیتلیال، فعالیت آنزیم‌های ریه و ویژگی‌های دستگاه استنشاقی نیز وابسته است. تأیید اثربخشی نیازمند مطالعات بیشتر است.
۴. آیا فرمولاسیونی که بیشترین قابلیت استنشاق را دارد، لزوماً پایدارترین محصول نیز خواهد بود؟
خیر. در این پژوهش، فرمولاسیون حاوی ۵ درصد β-CD بهترین عملکرد آیرودینامیکی را داشت، درحالی‌که بیشترین پایداری مربوط به فرمولاسیون حاوی ۵ درصد HP-β-CD بود. بنابراین، انتخاب فرمولاسیون نهایی مستلزم ایجاد تعادل میان عملکرد استنشاقی و پایداری دارو است.
جمع‌بندی و نتایج پژوهش
در این مطالعه، با استفاده از فناوری اسپری فریز درایینگ و به‌کارگیری دستگاه فریزدرایر درساتک در مرحله خشک‌کردن انجمادی، ۱۰ فرمولاسیون پودر استنشاقی بوسرلین تولید شد.
اندازه میانه ذرات در محدوده ۹٫۰۸ تا ۱۳٫۵۳ میکرومتر قرار داشت.
فرمولاسیون حاوی ۵ درصد بتاسیکلودکسترین (β-CD) بهترین عملکرد آیرودینامیکی را نشان داد و مقدار FPF آن در آزمون TSI به ۶۹٫۳۸ درصد رسید.
همچنین فرمولاسیون دارای ۵ درصد HP-β-CD بیشترین پایداری را داشت؛ به‌طوری‌که بازیابی بوسرلین پس از سه ماه در شرایط معمول ۹۹٫۵۰ درصد و در شرایط تسریع‌شده ۹۹٫۴۵ درصد گزارش شد.
این نتایج نشان می‌دهد که ترکیب فناوری اسپری فریز درایینگ با انتخاب مناسب مواد محافظ، رویکردی امیدوارکننده برای توسعه پودرهای استنشاقی پپتیدی است.
بدون دیدگاه